ΜΕΓΑΛΟΒΛΑΣΤΙΚΕΣ ΑΝΑΙΜΙΕΣ


Η μεγαλοβλαστική αναιμία αποτελεί διαταραχή της ωρίμανσης όλων των αιμοποιητικών κυττάρων στον μυελό των οστών. Χαρακτηριστικό εύρημα είναι η παρουσία ιδιαίτερα μεγάλων κυττάρων της ερυθράς σειράς στον μυελό των οστών και στο περιφερικό αίμα. Συνήθως, η μεγαλοβλαστική αναιμία οφείλεται σε έλλειψη της βιταμίνης Β12 ή του φυλλικού οξέος. Αυτές οι δύο βιταμίνες είναι απαραίτητες για τη σωστή ανάπτυξη και ωρίμανση των κυττάρων.

Ο οργανισμός προσλαμβάνει φυλλικό οξύ από φυτικές (χόρτα, λαχανικά) και ζωικές (συκώτι, γάλα, τυρί) τροφές. Οι ημερήσιες ανάγκες κυμαίνονται από 50 έως 100 μgr. Επειδή τα αποθέματα του οργανισμού είναι σχετικά μικρά (5 – 20 mgr), η ένδεια εκδηλώνεται εντός ολίγων μηνών εφόσον η πρόσληψη είναι ανεπαρκής. Το φυλλικό οξύ απορροφάται στη νήστιδα και μεταφέρεται στο πλάσμα ως μεθυλ-τετραϋδροφυλλικό οξύ. Προσλαμβάνεται από τα κύτταρα και μετατρέπεται στο δραστικό παράγωγό του (τετραϋδροφυλλικό οξύ) σε μία αντίδραση που καταλύεται από τη βιταμίνη Β12. Το φυλλικό οξύ είναι ιδιαίτερα σημαντικό για τις διαδικασίες της σύνθεσης του DNA, του RNA και των πρωτεϊνών. Συνεπώς, επί ανεπάρκειας του φυλλικού οξέος, διαταράσσεται η ανάπτυξη και η ωρίμανση των ταχέως αναπαραγόμενων κυττάρων (π.χ. αιμοποιητικά κύτταρα, επιθηλιακά κύτταρα εντέρου) και επέρχονται ανωμαλίες στη σύνθεση και στη σταθερότητα του DNA, οι οποίες είναι δυνατό να οδηγήσουν σε δυσπλασία ή νεοπλασία.

Η βιταμίνη Β12 (κοβαλαμίνη) βρίσκεται αποκλειστικά σε ζωικές τροφές (κρέας, γάλα). Επίσης, διάφοροι μικροοργανισμοί, πολλοί εκ των οποίων αποτελούν μέρος της φυσιολογικής χλωρίδας του εντέρου, συνθέτουν βιταμίνη Β12. Οι ημερήσιες ανάγκες του οργανισμού ανέρχονται σε 1 – 3 μgr. Τα αποθέματα αντιστοιχούν σε 2 – 5 mgr και η συνήθης δίαιτα παρέχει 5 – 30 μgr ανά ημέρα. Συνεπώς, οποιαδήποτε διαταραχή της πρόσληψης ή της απορρόφησης της βιταμίνης Β12 δεν αναμένεται να έχει συνέπειες πριν περάσει χρονικό διάστημα 3 – 5 ετών. Κατά τη διαδικασία της πέψης, η βιταμίνη Β12 αποδεσμεύεται από τις πρωτεΐνες των τροφών (με τη δράση της πεψίνης και του υδροχλωρικού οξέος) και συνδέεται με την απτοκορρίνη. Με αυτή τη μορφή φθάνει στο αρχικό τμήμα του λεπτού εντέρου, όπου αποδεσμεύεται από την απτοκορρίνη (με τη δράση των παγκρεατικών ενζύμων) και συνδέεται με τον ενδογενή παράγοντα του Castle (μια γλυκοπρωτεϊνη που παράγεται στον στόμαχο). Το σύμπλοκο ενδογενούς παράγοντα – βιταμίνης Β12 παραμένει αμετάβλητο στο μεγαλύτερο μέρος του λεπτού εντέρου, μέχρι την απορρόφηση της βιταμίνης στο τελικό τμήμα του ειλεού. Στην αιματική κυκλοφορία, η βιταμίνη Β12 συνδέεται με ειδικές πρωτεΐνες (τρανσκοβαλαμίνες) και μεταφέρεται στα διάφορα κύτταρα του οργανισμού. Οι τρανσκοβαλαμίνες δεσμεύουν και μεταφέρουν τη βιταμίνη Β12, αποτρέποντας την απώλεια της βιταμίνης με τα ούρα ή τις άλλες εκκρίσεις.

Εκτός των άλλων δράσεων, η βιταμίνη Β12 είναι απαραίτητη για τη σύνθεση της δραστικής μορφής του φυλλικού οξέος (τετραϋδροφυλλικό οξύ). Στις μεγαλοβλαστικές αναιμίες διαταράσσεται η σύνθεση του DNA, ενώ η παραγωγή του RNA δεν επηρεάζεται. Η διαταραχή αποδίδεται σε αδυναμία σύνθεσης του θυμιλιδικού επί ανεπάρκειας του τετραϋδροφυλλικού. Οι αιματολογικές εκδηλώσεις της έλλειψης της βιταμίνης Β12 και του φυλλικού οξέος είναι ίδιες και αναστρέφονται με τη χορήγηση φαρμακολογικών δόσεων φυλλικού οξέος.

Αίτια μεγαλοβλαστικών αναιμιών

Έλλειψη βιταμίνης Β12
1. Ανεπαρκής πρόσληψη (χορτοφαγία)
2. Δυσαπορρόφηση
- Ανεπαρκής απελευθέρωση της βιταμίνης από τις τροφές: γαστρική αχλωρυδρία, φαρμακολογική αναστολή έκκρισης οξέος, τμηματική γαστρεκτομή.
- Ανεπαρκής παραγωγή ενδογενούς παράγοντα: κακοήθης αναιμία, συγγενής έλλειψη δραστικότητας ενδογενούς παράγοντα, ολική γαστρεκτομή.
- Παθήσεις τελικού ειλεού: τροπικό και μη τροπικό sprue, ενδημική εντερίτιδα, εντερεκτομή.
- Ανταγωνισμός για την βιταμίνη Β12: σύνδρομο τυφλής έλικας, παρασίτωση (διφυλλοβόθριο το πλατύ).
- Χορήγηση φαρμάκων: p-αμινοσαλικυλικό οξύ, νεομυκίνη, κολχικίνη.
Η κακοήθης αναιμία αποτελεί τη συχνότερη αιτία ανεπάρκειας της βιταμίνης Β12. Οφείλεται σε έλλειψη του ενδογενούς παράγοντα λόγω ατροφίας του γαστρικού βλεννογόνου ή αυτοάνοσης καταστροφής των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου. Εμφανίζεται συχνότερα στη Βόρεια Ευρώπη και σε Αφροαμερικανούς, παρά στη Νότια Ευρώπη και στην Ασία. Δεν παρατηρούνται διαφοροποιήσεις ως προς το φύλο. Η μέση ηλικία προσβολής είναι τα 60 έτη. Στο 90% των ασθενών ανευρίσκονται αντισώματα έναντι των τοιχωματικών κυττάρων. Τα αντισώματα αυτά παρατηρούνται και στο 50% των ασθενών με γαστρική ατροφία, αλλά χωρίς κακοήθη αναιμία, καθώς και στο 10 – 15% του γενικού πληθυσμού. Ακόμα, στο 60% των περιπτώσεων κακοήθους αναιμίας ανευρίσκονται αντισώματα έναντι του ενδογενούς παράγοντα. Τα αντισώματα αυτά είναι πιο ειδικά. Η κακοήθης αναιμία μπορεί να συνυπάρχει με αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. νόσος Graves), θυρεοειδίτιδα, νόσο Addison, ιδιοπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό, κα. Είναι δυνατό να υποχωρήσει με τη χορήγηση κορτοκοειδών.
Έλλειψη φυλλικού οξέος
1. Αυξημένες ανάγκες: κύηση, βρεφική ηλικία, καρκίνος, χρόνια αιμολυτική αναιμία (αυξημένη ερυθροποίηση), χρόνιες δερματοπάθειες, αιμοδιάλυση.
2. Ανεπαρκής πρόσληψη: μη ισορροπημένη διατροφή (βρέφη, έφηβοι, αλκοολικοί).
3. Δυσαπορρόφηση: τροπικό και μη τροπικό sprue, φάρμακα (φαινυτοϊνη, μεθοτρεξάτη, αιθανόλη).
4. Διαταραχές μεταβολισμού: ενζυμικές ανεπάρκειες.
Άλλα αίτια
1. Φάρμακα που διαταράσσουν τον μεταβολισμό του DNA: ανταγωνιστές πουρίνης (6-μερκαπτοπουρίνη, αζαθειοπρίνη), ανταγωνιστές πυριμιδίνης (5-φθοριοουρακίλη, κυτοσίνη, αραβινοσίδη), προκαρβαζίνη, υδροξυουρία, ακυκλοβίρη, ζιδοβουδίνη.
2. Μεταβολικές διαταραχές (π.χ. σύνδρομο Lesch-Nyhan).
3. Ανθεκτική μεγαλοβλαστική αναιμία.
4. Σύνδρομο Di Guglielmo (ερυθρολευχαιμία).
5. Συγγενής δυσερυθροποιητική αναιμία.

Κλινική εικόνα μεγαλοβλαστικής αναιμίας

Εκτός από τις αιματολογικές εκδηλώσεις, η ανεπάρκεια βιταμίνης Β12 προκαλεί διαταραχές του γαστρεντερικού και του νευρικού συστήματος. Οι αιματολογικές εκδηλώσεις περιλαμβάνουν κυρίως συμπτώματα εξαιτίας της αναιμίας (αδυναμία, ζάλη, εμβοές, αίσθημα παλμών, στηθάγχη, συμπτώματα ΣΚΑ), αλλά μπορεί να συνυπάρχει ήπια πορφύρα λόγω της θρομβοπενίας. Κατά την αντικειμενική εξέταση διαπιστώνονται ωχρότητα δέρματος, ήπια ικτερική χροιά (αυξημένη καταστροφή ερυθροκυττάρων στον μυελό των οστών), ταχυκαρδία και συστολικό φύσημα εξώθησης (σε ορισμένες περιπτώσεις). Οι εκδηλώσεις από το ΓΕΣ αποτελούν συνέπειες της ανεπάρκειας βιταμίνης Β12 στο ταχέως αναγεννώμενο επιθήλιο του γαστρεντερικού σωλήνα. Διαπιστώνονται γλωσσίτιδα (επώδυνη – εξέρυθρη – λεία γλώσσα) και μέτρια απώλεια σωματικού βάρους, πιθανώς σε συνδυασμό με ανορεξία, διάρροια και άλλες εκδηλώσεις. Οι τελευταίες παρατηρούνται στο πλαίσιο ενδεχόμενης μεγαλοβλάστωσης του εντερικού επιθηλίου και αποτελούν υπόστρωμα για την ανάπτυξη κακοήθειας. Οι νευρολογικές εκδηλώσεις είναι δυνατό να εμφανιστούν πριν από την αναιμία και μπορεί να μην είναι πλήρως αναστρέψιμες παρά τη θεραπεία. Προσβάλλονται τα περιφερικά νεύρα, ο νωτιαίος μυελός και ο εγκέφαλος. Αρχικά, παρατηρείται απομυελίνωση, η οποία ακολουθείται από αξονική εκφύλιση και νευρωνικό θάνατο (μη αναστρέψιμο στάδιο). Οι ασθενείς αναφέρουν αιμωδίες και παρατηρούνται παραισθησίες στα άκρα. Ακολουθεί η εμφάνιση αδυναμίας και αταξίας. Η λειτουργία των σφιγκτήρων μπορεί να επηρεαστεί. Τα αντανακλαστικά είναι αυξημένα ή μειωμένα. Χαρακτηριστική είναι η συνύπαρξη αυξημένου αντανακλαστικού της επιγονατίδας και μειωμένου Αχίλλειου αντανακλαστικού. Τα σημεία Babinski και Romberg μπορεί να είναι θετικά και συχνά διαπιστώνεται απώλεια της αίσθησης του χώρου και των δονήσεων. Σε προχωρημένες περιπτώσεις επηρεάζεται η αντίληψη της αφής και της θερμοκρασίας. Τέλος, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν ήπια ευερεθιστότητα, αμνησία, άνοια έως και ψύχωση.
Σε ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος, οι αιματολογικές και γαστρεντερικές εκδηλώσεις είναι παρόμοιες. Ωστόσο, τα συμπτώματα από το ΓΕΣ μπορεί να είναι σοβαρότερα. Στους ασθενείς παρατηρούνται συχνά γλωσσίτιδα, χειλίτιδα και διάρροιες. Αντίθετα, η ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος δεν προκαλεί νευρολογικές εκδηλώσεις.

Εργαστηριακά ευρήματα μεγαλοβλαστικής αναιμίας

1. Αναιμία με σημαντική μακροκυττάρωση (MCV άνω του 100). Όσο πιο εκσεσημασμένη είναι η μακροκυττάρωση (MCV 130), τόσο αυξάνεται η πιθανότητα μεγαλοβλαστικής αναιμίας. Επίσης, η MCH είναι αυξημένη (33 – 36 pg) και η MCHC είναι εντός των φυσιολογικών ορίων. Τα δικτυοερυθροκύτταρα βρίσκονται σε χαμηλά επίπεδα για τον βαθμό της αναιμίας.
2. Λευκοπενία και θρομβοπενία παρατηρούνται κυρίως σε σοβαρές – χρόνιες περιπτώσεις. Υπερκατάτμητα πολυμορφοπύρηνα (πυρήνας με περισσότερους από πέντε λοβούς) είναι χαρακτηριστικό εύρημα στο αιματολογικό παρασκεύασμα.
3. Επίπεδα βιταμίνης Β12 χαμηλότερα των 100 pg / ml (ΦΤ 200 – 900 pg / ml).
4. Επίπεδα φυλλικού οξέος χαμηλότερα των 4 ng / ml (ΦΤ 6 – 20 ng / ml). Σημειώνεται ότι τα επίπεδα φυλλικού οξέος των ερυθροκυττάρων παρέχουν πιο χρήσιμες πληροφορίες, καθώς δεν επηρεάζονται από τις διακυμάνσεις της πρόσληψης με τις τροφές και αντιπροσωπεύουν καλύτερα τα αποθέματα φυλλικού του οργανισμού.
5. Ήπια άνοδος των επιπέδων της έμμεσης χολερυθρίνης, της LDH και μείωση των απτοσφαιρινών, λόγω της αυξημένης ενδομυελικής καταστροφής των ερυθροκυττάρων.
6. Αυξημένα επίπεδα μεθυλομανολικού οξέος και ομοκυστεϊνης σε ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12. Σε ανεπάρκεια του φυλλικού οξέος παρατηρείται αύξηση μόνο της ομοκυστεϊνης.
7. Θετική αντίδραση Coombs στο 15 – 20% των ασθενών.
Μυελόγραμμα: υπερπλαστικός μυελός με μείωση του λόγου μυελοειδούς / ερυθράς σειράς, μεγαλοβλάστες με ασυγχρονία πυρήνα – κυτταροπλάσματος, γιγαντιαία ραβδοπύρηνα, ανώμαλη μορφολογία μεγακαρυοκυττάρων.
Δοκιμασία Schilling
- Ο εξεταζόμενος λαμβάνει ραδιενεργό βιταμίνη Β12 per os και κατόπιν μη ραδιενεργό βιταμίνη Β12 ενδομυϊκά (για την πλήρωση των αποθηκών του οργανισμού).
- Προσδιορίζεται το ποσοστό ραδιενέργειας που εκκρίνεται στα ούρα σε ένα 24ωρο. Το ποσοστό αυτό εξαρτάται από τον βαθμό απορρόφησης της ραδιενεργού βιταμίνης Β12 στο έντερο.
1. Εάν το ποσοστό ραδιενέργειας στα ούρα είναι χαμηλό (δυσαπορρόφηση βιταμίνης Β12), επαναλαμβάνεται η δοκιμασία μετά από χορήγηση και ενδογενούς παράγοντα. Εφόσον τα επίπεδα ραδιενέργειας καταστούν φυσιολογικά (αποκατάσταση απορρόφησης βιταμίνης Β12), το εύρημα είναι διαγνωστικό έλλειψης ενδογενούς παράγοντα (κακοήθης αναιμία).
2. Εάν η απορρόφηση δεν βελτιωθεί, η δοκιμασία επαναλαμβάνεται με ταυτόχρονη χορήγηση αντιβιοτικών ή παγκρεατικών ενζύμων. Εφόσον τα επίπεδα ραδιενέργειας καταστούν φυσιολογικά, το εύρημα είναι διαγνωστικό υπερανάπτυξης βακτηρίων ή ανεπάρκειας της εξωκρινούς μοίρας του παγκρέατος, αντίστοιχα.
3. Εάν η απορρόφηση και πάλι δεν βελτιωθεί, το εύρημα συνηγορεί για βλάβη του τελικού ειλεού.
Εάν τα επίπεδα ραδιενέργειας είναι εξ΄ αρχής φυσιολογικά, αλλά ο εξεταζόμενος παρουσιάζει αποδεδειγμένα ανεπάρκεια της βιταμίνης Β12, το εύρημα συνηγορεί για πτωχή απορρόφηση της βιταμίνης Β12 όταν είναι αναμεμιγμένη με τροφή. Η κατάσταση μπορεί να αποσαφηνιστεί με επανάληψη της δοκιμασίας με χορήγηση ραδιενεργού βιταμίνης Β12 μαζί με αυγό.
(*) Αντίστοιχη δοκιμασία υπάρχει για την απορρόφηση του φυλλικού οξέος (χορήγηση σημασμένου φυλλικού οξέος από το στόμα).

Διαφοροδιάγνωση μεγαλοβλαστικής αναιμίας

1. Αιμολυτικές αναιμίες.
2. Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα.
3. Πολλαπλό μυέλωμα.
4. Άλλα αίτια μακροκυττάρωσης (υποθυρεοειδισμός, ηπατοπάθειες, αλκοολισμός).
5. Άλλες νευρολογικές διαταραχές.

Αντιμετώπιση μεγαλοβλαστικής αναιμίας

- Χορήγηση της βιταμίνης που βρίσκεται σε ανεπάρκεια. Η ανταπόκριση στη θεραπεία υποκατάστασης διαπιστώνεται εντός 5 ημερών (αύξηση αριθμού δικτυοερυθροκυττάρων). Ο αιματοκρίτης αποκαθίσταται εντός 1 – 2 μηνών, αλλά οι νευρολογικές διαταραχές υποχωρούν με βραδύτερο ρυθμό. Ορισμένες φορές παρατηρείται υποκαλιαιμία κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας (αυξημένη αιμοποίηση) και συνεπώς συνιστάται συγχορήγηση καλίου το ίδιο διάστημα.
- Ειδική θεραπεία, όταν η αναιμία οφείλεται σε υποκείμενο νόσημα.
- Μεταγγίσεις σε σοβαρές περιπτώσεις (σπάνια).
- Παρακολούθηση για το ενδεχόμενο ανάπτυξης καρκίνου του στομάχου (ανίχνευση αίματος στα κόπρανα, ενδοσκόπηση πεπτικού).

Comments