Pages

FEATURED ARTICLE

Impact of ACE and ApoE polymorphisms on myocardial perfusion: correlation with myocardial single photon emission computed tomographic imaging

J Hum Genet. 2009;54(10):595-602 Impact of ACE and ApoE polymorphisms on myocardial perfusion: correlation with myocardial single photon em...

ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΚΑΡΔΙΑΣ: ΝΕΕΣ ΕΛΠΙΔΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΑΣΤΡΟΦΗ ΤΩΝ ΣΥΝΕΠΕΙΩΝ ΕΝΟΣ ΕΜΦΡΑΓΜΑΤΟΣ


Το μυοκάρδιο αποτελεί όργανο με εξαιρετικό ενδιαφέρον για τον τομέα της Αναγεννητικής Ιατρικής, καθώς δεν αποκαθίσταται λειτουργικά μετά από ένα καρδιακό επεισόδιο αν και φαίνεται ότι διατηρεί περιορισμένη αναγεννητική ικανότητα. Η παλαιότερη θεωρία ότι η καρδιά των θηλαστικών παρουσιάζει μηδενικές δυνατότητες επιδιόρθωσης έχει αντικατασταθεί από τη γνώση ότι εμφανίζει μέτριο αναγεννητικό δυναμικό, το οποίο – αν και διαπιστώνεται πειραματικά – αποδεικνύεται ανεπαρκές για την πλήρη επανάκτηση της καρδιακής λειτουργικότητας. Τα ώριμα καρδιακά κύτταρα έχουν κοινά γενετικά χαρακτηριστικά με τα εμβρυικά προγονικά κύτταρα από τα οποία προέρχονται οι διάφοροι τύποι κυττάρων του οργάνου. Είναι πιθανό οι ίδιοι μηχανισμοί, οι οποίοι ρυθμίζουν την εμβρυϊκή ανάπτυξη της καρδιάς και έχουν διατηρηθεί εξελικτικά, να συμμετέχουν στη διαδικασία της καρδιακής αναγέννησης. Συνεπώς, νέα δεδομένα σχετικά με τους αναγεννητικούς μηχανισμούς, συμπεριλαμβανομένων των γονιδίων και των κυτοκινών που κατευθύνουν τη διαφοροποίηση των καρδιακών βλαστικών κυττάρων, θέτουν τις βάσεις για καινοτόμες προσεγγίσεις στη θεραπεία ασθενών που έχουν υποστεί ένα καρδιακό επεισόδιο.

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Πριν από λίγες δεκαετίες, η μάχη για την επιβίωση μετά από ένα καρδιακό επεισόδιο συνήθως κρινόταν στον χώρο του τμήματος επειγόντων περιστατικών των νοσοκομείων. Πρόσφατα ιατρικά επιτεύγματα έχουν επιτρέψει σε περισσότερους ασθενείς να επιβιώνουν και να επιστρέφουν τελικά στο σπίτι τους. Ωστόσο, είναι γνωστό ότι συνεχίζουν να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για την εμφάνιση ενός επομένου επεισοδίου στο μέλλον. Η καρδιά χαρακτηρίζεται από υψηλές απαιτήσεις σε ενέργεια δρώντας ως αντλία του αίματος χωρίς διακοπή. Κατά τη διάρκεια ενός καρδιακού επεισοδίου, η αιμάτωση μίας περιοχής του μυοκαρδίου διαταράσσεται εξαιτίας της απόφραξης σε κάποια θέση του στεφανιαίου δικτύου. Το δίκτυο αυτό περιλαμβάνει τις αρτηρίες που αιματώνουν την καρδιά. Εάν η απόφραξη δεν αντιμετωπιστεί έγκαιρα και η ανεπάρκεια προσφοράς οξυγόνου παραταθεί πέρα από ένα κρίσιμο χρονικό όριο, η περιοχή του μυοκαρδίου που αιματώνεται από το συγκεκριμένο στεφανιαίο αγγείο τελικά νεκρώνεται με μηδενική πιθανότητα φυσικής αναγέννησης. Αντίθετα, ο νεκρωμένος μυοκαρδιακός ιστός σταδιακά αντικαθίσταται από ανελαστικό ουλώδη ιστό, ο οποίος στερείται της ικανότητας να συμβάλει στην αντλητική λειτουργία της καρδιάς. Για να εξισορροπηθεί αυτό το έλλειμμα, το υπόλοιπο μυοκάρδιο συσπάται εντονότερα και – με την πάροδο του χρόνου - δυσλειτουργεί αδυνατώντας να εξωθήσει την απαιτούμενη ποσότητα αίματος. Μέσω της συγκεκριμένης αλληλουχίας γεγονότων, ο ασθενής μεταπίπτει τελικά σε καρδιακή ανεπάρκεια.

ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΖΟΝΤΑΣ ΕΝΑ ΚΑΡΔΙΑΚΟ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ ΣΗΜΕΡΑ

Δεδομένης της βλάβης που προκαλεί ένα καρδιακό επεισόδιο στο μυοκάρδιο, η σύγχρονη αντιμετώπιση των ασθενών περιλαμβάνει φαρμακολογικές και επεμβατικές στρατηγικές για την όσο το δυνατό ταχύτερη αποκατάσταση της αιμάτωσης στην περιοχή του μυοκαρδίου που υπο-οξυγονώνεται λόγω της απόφραξης. Η ανεπαρκής παροχή οξυγόνου προκαλεί βλάβη και δυσλειτουργία της αριστερής κοιλίας, οδηγώντας στην εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας ή σε διαταραχές της αγωγής των ηλεκτρικών ερεθισμάτων στο μυοκάρδιο (σοβαρές αρρυθμίες). Μάλιστα, οι αρρυθμίες αυτές έχουν συσχετιστεί με την πρόκληση αιφνιδίου θανάτου. Κυρίαρχη θέση στην προσπάθεια αποκατάστασης της παροχής οξυγόνου στα μυοκαρδιακά κύτταρα έχουν οι τεχνικές επαναιμάτωσης της Επεμβατικής Καρδιολογίας, οι οποίες αναφέρονται ως διαδερμικές αγγειοπλαστικές. Συγκεκριμένα, ο ιατρός προωθεί έναν ειδικό καθετήρα μέσω του αγγειακού δικτύου και, φθάνοντας στην καρδιά, εντοπίζει το στεφανιαίο αγγείο που έχει υποστεί τη βλάβη. Κατόπιν, επιχειρεί διάνοιξη του αγγείου με διαστολή («μπαλονάκι»), το εύρος του οποίου μπορεί να αποκατασταθεί με την εισαγωγή ενδοαγγειακής πρόθεσης (stent). Σήμερα, η εκτέλεση αγγειοπλαστικής σε σύντομο χρονικό διάστημα από την εμφάνιση του καρδιακού επεισοδίου (πρωτογενής αγγειοπλαστική) θεωρείται η πλέον αποτελεσματική μέθοδος αποτροπής μόνιμης βλάβης στο μυοκάρδιο. Δυστυχώς, στην Ελλάδα, η μη λειτουργία αιμοδυναμικών εργαστηριών στα περισσότερα νοσοκομεία περιορίζει τις άμεσες θεραπευτικές επιλογές στην προσπάθεια φαρμακολογικής αντιμετώπισης της απόφραξης (θρομβόλυση).

Οι μόνιμες βλάβες ή η νέκρωση του μυοκαρδίου μετά από ένα επεισόδιο δεν αναστρέφονται εφόσον συμβούν. Ωστόσο, στους ασθενείς χορηγούνται φαρμακευτικές ουσίες για τη μείωση της πιθανότητας μελλοντικών επεισοδίων, τα οποία μπορεί να προκαλέσουν πιο εκτεταμένες διαταραχές, και για την επιβράδυνση της εξέλιξης της μυοκαρδιακής δυσλειτουργίας. Επίσης, είναι δυνατό να εκτελεστεί αγγειοπλαστική σε απώτερο χρόνο μετά το επεισόδιο ή να πραγματοποιηθεί – σε σοβαρότερες περιπτώσεις – καρδιοχειρουργική επέμβαση (by-pass).

ΑΝΑΓΕΝΝΗΤΙΚΗ ΙΑΤΡΙΚΗ

Πολλοί ερευνητές αναφέρουν ότι οριστική θεραπεία μπορεί να προκύψει μόνο από την αναγέννηση της περιοχής της καρδιάς που έχει νεκρωθεί. Η Αναγεννητική Ιατρική είναι ένας σχετικά πρόσφατος τομέας, ο οποίος αποκτά όλο και μεγαλύτερη δυναμική χάρη στα νεότερα δεδομένα της Γενετικής αναφορικά με την κυτταρική ανάπτυξη και τις γονιδιακά καθοριζόμενες διεργασίες. Οι προσπάθειες για την ανάπτυξη μυοκαρδιακού ιστού αποτελούν τμήμα της ευρύτερης έρευνας σχετικά με τα βλαστικά κύτταρα και άλλες παραμέτρους της Κυτταρικής Βιολογίας. Η φύση των βλαστικών κυττάρων μπορεί να γίνει ευκολότερα κατανοητή εάν παρομοιαστούν με ηλεκτρονικό υπολογιστή ο σκληρός δίσκος του οποίου είναι κενός– ικανά να λειτουργήσουν σύμφωνα με το λογισμικό που θα εγκατασταθεί. Η ύπαρξή τους έχει αναγνωριστεί σε ιστούς που υφίστανται διαρκή φυσική φθορά ή συχνές βλάβες από τραυματισμούς (π.χ. δέρμα, ήπαρ, σκελετικοί μύες). Στον μυελό των οστών, τα βλαστικά κύτταρα αποτελούν την πηγή των νέων κυττάρων του αίματος μετά από μία σειρά μεταβολών (διαφοροποίηση). Αντίθετα, όργανα, τα οποία δεν παρουσιάζουν σημαντική αναγεννητική δραστηριότητα (όπως η καρδιά και ο εγκέφαλος), θεωρείτο ότι στερούνται βλαστικών κυττάρων. Σύμφωνα με την παλαιότερη αντίληψη, κάθε άνθρωπος γεννιέται με έναν αριθμό μυοκαρδιακών κυττάρων και πεθαίνει με τον συγκεκριμένο πληθυσμό αφαιρουμένων όσων καταστρέφονται κατά τη διάρκεια της ζωής του. Ωστόσο, πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι συμβαίνει αντικατάσταση των γηρασμένων μυοκαρδιακών κυττάρων μετά από διαφοροποίηση αρχέγονων κυττάρων. Όμως, επειδή ο ρυθμός αντικατάστασης είναι χαμηλός, δεν επαρκεί για την αποκατάσταση μειζόνων βλαβών, όπως σε άλλα όργανα.

Ο πολλαπλασιασμός των μυοκαρδιακών κυττάρων είναι έντονος κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής φάσης. Μετά τη γέννηση, η ανάπτυξη της καρδιάς συνεχίζεται μέσω της αύξησης του μεγέθους των κυττάρων (υπερτροφία). Η σύνθεση του DNA και η διαίρεση του πυρήνα οδηγεί στην εμφάνιση των διπύρηνων μυοκαρδιακών κυττάρων του ώριμου οργανισμού. Η παράλληλη διατήρηση ενός χαμηλού ρυθμού συντήρησης του κυτταρικού πληθυσμού με την προσθήκη νέων καρδιακών κυττάρων αποτελεί σχετικά πρόσφατη γνώση. Στο Ινστιτούτο Karolinska της Σουηδίας, ο Δρ Bergman και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι ο ρυθμός αυτός ανέρχεται σε 1% ανά έτος στην ηλικία των 20 ετών και μειώνεται σε 0,4% ανά έτος σε άτομα ηλικίας 75 ετών. Για τον υπολογισμό αυτών των τιμών, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τη μέθοδο ραδιοχρονολόγησης του DNA με άνθρακα – 14. Βάσει των ευρημάτων προέκυψε το συμπέρασμα ότι, σε ένα άτομο ηλικίας 50 ετών, περίπου τα μισά μυοκαρδιακά κύτταρα έχουν σχηματισθεί μετά τη γέννηση.

Ο σχεδιασμός μίας θεραπευτικής στρατηγικής, η οποία θα ενεργοποιεί το δυναμικό αναπλήρωσης του πληθυσμού των μυοκαρδιακών κυττάρων, αποσκοπεί στην εξισορρόπηση των απωλειών μετά από ένα καρδιακό επεισόδιο. Βέβαια, εκτός από τα μυοκαρδιακά που συνιστούν τα βασικά κύτταρα του οργάνου, η καρδιά περιλαμβάνει και άλλους τύπους κυττάρων, όπως αυτά που δομούν το τοπικό αγγειακό δίκτυο. Τα βλαστικά κύτταρα διαφοροποιούνται σε προγονικά, τα οποία αποτελούν το επόμενο στάδιο των μεταβολών μέχρι την ολοκλήρωση της διαφοροποίησης σε ώριμα κύτταρα. Πολλές μελέτες έχουν επικεντρωθεί στα ενδοθηλιακά προγονικά κύτταρα. Τα κύτταρα αυτά προάγουν την ανάπτυξη νέων αγγείων, μία διαδικασία που ονομάζεται νεο-αγγείωση και έχει συνδεθεί με βελτίωση της έκβασης σε ασθενείς με νόσο των στεφανιαίων αγγείων. Η θεραπευτική αξιοποίησή τους πιθανώς να συμβάλει, επίσης, στον περιορισμό των μη αναστρέψιμων βλαβών ενός εμφράγματος.

Η ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΣ ΣΕ ΖΩΙΚΑ ΕΙΔΗ ΚΑΙ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΩΠΟ

Η έννοια της αναγέννησης περιλαμβάνει την επαναλειτουργία και την ανανέωση ιστών ή οργάνων που έχουν υποστεί βλάβη ή έχουν απολέσει τη λειτουργικότητά τους. Ο οργανισμός κινητοποιεί διάφορες στρατηγικές με σκοπό την αναγέννηση, συμπεριλαμβανομένων της επαναδιαμόρφωσης προϋπαρχόντων ιστών, της ενεργοποίησης των βλαστικών κυττάρων αλλά και της αποδιαφοροποίησης εξειδικευμένων κυττάρων. Οι στρατηγικές αυτές δίδουν τη δυνατότητα αποκατάστασης μίας κατεστραμμένης ιστικής δομής. Ωστόσο, η αναγεννητική ικανότητα διαφοροποιείται σημαντικά ανάμεσα στα διάφορα ζωικά είδη και στον άνθρωπο. Για παράδειγμα, οι πλατυέλμινθες έχουν δυνατότητα αναγέννησης ακόμα και όταν ένας σκώληκας αυτού του είδους κοπεί σε 279 τμήματα. Ένα άλλο εντυπωσιακό παράδειγμα είναι οι σαλαμάνδρες, στις οποίες η εκτομή ενός άκρου ακολουθείται από τον σχηματισμό νέου που καθίσταται λειτουργικό εντός 1 – 3 μηνών.

Η αναγεννητική ικανότητα της καρδιάς παρουσιάζει πτωτική τάση εάν κάποιος αξιολογήσει τα δεδομένα θαλασσίων ειδών, αμφιβίων και θηλαστικών. Συγκεκριμένα, είναι υψηλή στα ψάρια, μέτρια στα αμφίβια και περιορισμένη στα θηλαστικά. Η διαδικασία βασίζεται είτε στην ενεργοποίηση βλαστικών κυττάρων, τα οποία διαφοροποιούνται σε μυοκαρδιακά και άλλους κυτταρικούς τύπους, είτε στην αποδιαφοροποίηση εξειδικευμένων καρδιακών κυττάρων. Η καρδιά του ψαριού ζέβρα είναι δυνατό να αναγεννηθεί πλήρως εντός 60 ημερών μετά από εκτομή του 20% του οργάνου. Σε αυτή την περίπτωση, η αναγεννητική διαδικασία περιλαμβάνει την αποδιαφοροποίηση εξειδικευμένων κυττάρων της καρδιάς και χαρακτηρίζεται από την απουσία σχηματισμού ουλής. Αρχικά, είχε υποτεθεί ότι η αναγέννηση του ελλείμματος επιτυγχάνεται με την ενεργοποίηση αδιαφοροποίητων προγονικών κυττάρων, όπως συμβαίνει μετά τον ακρωτηριασμό ενός μέλους σε άλλα ζωικά είδη. Ωστόσο, μετέπειτα μελέτες έδειξαν ότι εμπλέκονται ώριμα μυοκαρδιακά κύτταρα, τα οποία αποδιαφοροποιούνται και παράγουν νέα κύτταρα μέσω της επαναδραστηριοποίησης του καρδιακού κύκλου. Αντίθετα, στα τρωκτικά και στον άνθρωπο δεν παρατηρείται εμφανής αναγεννητική δραστηριότητα μετά από βλάβη της καρδιάς, ενώ σχηματίζεται ουλή. Το φαινόμενο της αναγέννησης είχε παρατηρηθεί και σε άλλα είδη ψαριών ή αμφιβίων, αλλά ποτέ (έως πρόσφατα) στα θηλαστικά. Η μεγαλύτερη ικανότητα αναγέννησης στα θαλάσσια είδη και στα αμφίβια, σε σύγκριση με τα θηλαστικά, συνδέεται προφανώς με διαφορές μεταξύ των ειδών. Σύμφωνα με μία υπόθεση, η περιορισμένη ικανότητα αποκατάστασης στα θηλαστικά έχει εξελικτική βάση. Τα θηλαστικά χαρακτηρίζονται από υψηλότερες πιέσεις λειτουργίας του κυκλοφορικού συστήματος. Συνεπώς, η ινώδης απάντηση στη μυοκαρδιακή βλάβη (σχηματισμός ουλής) προλαμβάνει τον κίνδυνο ρήξης του οργάνου και αποτρέπει την άμεση απειλή για τη ζωή, παρά τις συνέπειες της εμφάνισης καρδιακής ανεπάρκειας σε απώτερο χρόνο. Αντίθετα, το κυκλοφορικό σύστημα μικρότερων ζωικών ειδών παρουσιάζει χαμηλότερες πιέσεις, ενώ σε ορισμένους οργανισμούς μπορεί να μην ισχύουν εξίσου υψηλές απαιτήσεις οξυγόνωσης. Συνεπώς, οι συγκεκριμένες συνθήκες επιτρέπουν τη δράση μηχανισμών αναγέννησης της καρδιάς χωρίς να διακινδυνεύεται άμεσα η επιβίωση.

Η αναγεννητική ικανότητα δεν απουσιάζει πλήρως στα θηλαστικά

Ερευνητές στο Southwestern Medical Center του Πανεπιστημίου του Τέξας διαπίστωσαν ότι η καρδιά των νεογέννητων ποντικών παρουσιάζει μία έστω και παροδική αναγεννητική ικανότητα. Μετά από επιβράδυνση των ζωτικών λειτουργιών μέσω της μείωσης της θερμοκρασίας του σώματος, οι ερευνητές πραγματοποίησαν μία ιδιαίτερα λεπτή χειρουργική επέμβαση αφαιρώντας περίπου το 15% της κορυφής της καρδιάς σε πειραματόζωο ηλικίας μίας ημέρας. Εντός χρονικού διαστήματος τριών εβδομάδων αποκαλύφθηκε ότι η καρδιά είχε αναγεννηθεί και η λειτουργικότητά της είχε επανέλθει σε φυσιολογικά επίπεδα. Αντίθετα, όταν η ίδια διαδικασία επαναλήφθηκε σε πειραματόζωο ηλικίας μίας εβδομάδος, δεν διαπιστώθηκε αναγεννητική ικανότητα, το μυοκαρδιακό τοίχωμα στο σημείο της επέμβασης παρέμεινε λεπτό και εμφανίστηκε καρδιακή ανεπάρκεια. Πιθανώς, υπάρχει ένα όριο στην αναγεννητική ικανότητα, το οποίο στα ποντίκια αντιστοιχεί στις πρώτες επτά ημέρες της ζωής. Στους ανθρώπους, το ανάλογα διάστημα μπορεί να ανέρχεται σε μήνες. Πράγματι, επιστημονικές αναφορές συνηγορούν για τη μερική ικανότητα αποκατάστασης της καρδιάς κατά τη διάρκεια της βρεφικής ηλικίας.

Η επίτευξη της αναγέννησης της καρδιάς στο νεογέννητο πειραματόζωο υποδεικνύει την πιθανότητα σχηματισμού των νέων κυττάρων μέσω της αποδιαφοροποίησης προϋπαρχόντων εξειδικευμένων κυττάρων, χωρίς να αποκλείει το ενδεχόμενο ύπαρξης ενδογενών βλαστικών κυττάρων στην καρδιά. Οι διάφοροι τύποι ώριμων κυττάρων στο όργανο (μυοκαρδιακά, ενδοθηλιακά, λείες μυϊκές ίνες, ινοβλάστες, κύτταρα των καρδιακών βαλβίδων ή του ερεθισματαγωγού συστήματος) παρουσιάζουν κοινά γενετικά χαρακτηριστικά παρά τις σημαντικές μορφολογικές και λειτουργικές διαφορές. Επομένως, μπορεί να προέρχονται από τα ίδια καρδιακά βλαστικά κύτταρα. Διάφορες μελέτες επιβεβαιώνουν την ύπαρξη βλαστικών κυττάρων που διαφοροποιούνται σε ώριμα κύτταρα του μυοκαρδίου. Τα συγκεκριμένα βλαστικά κύτταρα μπορεί να είναι ενδογενή (εντοπιζόμενα στην καρδιά) ή εξωγενή. Οι πιθανές πηγές των εξωγενών βλαστικών κυττάρων περιλαμβάνουν μυοβλάστες των σκελετικών μυών, αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα, μεσεγχυματικά κύτταρα του μυελού των οστών και κυκλοφορούντα ενδοθηλιακά κύτταρα. Για τον προσδιορισμό των ενδογενών βλαστικών κυττάρων στην καρδιά έχουν εφαρμοσθεί τεχνικές που χρησιμοποιούνται κατά την ανίχνευση των αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων. Έτσι, διάφοροι τύποι ενδογενών κυττάρων έχουν αποκαλυφθεί με την αναγνώριση πρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας.

Ωστόσο, πολλά προβλήματα πρέπει να επιλυθούν μέχρι οι ερευνητές να επιτύχουν αναγεννητική δραστηριότητα, η οποία να είναι κλινικά σημαντική για τους ασθενείς μετά από ένα καρδιακό επεισόδιο. Ο σχηματισμός επαρκούς αριθμού κυττάρων και η διασφάλιση της λειτουργικής τους εξειδίκευσης αποτελούν δύο βασικά ζητήματα, τα οποία επιχειρούν να αποσαφηνίσουν μέσω της μελέτης της ανάπτυξης της καρδιάς κατά την εμβρυϊκή φάση. Η καρδιά διαμορφώνεται βάσει παγιωμένων προτύπων που εξαρτώνται από τις συγκεντρώσεις και τη συνδυαστική δράση σηματοδοτικών μορίων του εξωκυττάριου υγρού. Οι ουσίες αυτές κατευθύνουν τα πλήρως αδιαφοροποίητα βλαστικά στη διαμόρφωση εξειδικευμένων καρδιακών κυττάρων μέσω μίας αλληλουχίας επιπέδων υψηλότερης διαφοροποίησης. Ερευνητές στη Mayo Clinic των ΗΠΑ, σε συνεργασία με Βέλγους συναδέλφους τους, υποστηρίζουν ότι ανακάλυψαν μία μέθοδο για την ενίσχυση της αναγέννησης του κατεστραμμένου μυοκαρδιακού ιστού. Δεδομένου ότι τα βλαστικά κύτταρα που απομονώνονται από ασθενείς χαρακτηρίζονται από περιορισμένη ικανότητα αποκατάστασης της βλάβης, η μέθοδος αυτή αποσκοπεί στην ενίσχυση του αναγεννητικού δυναμικού των πρόδρομων κυττάρων. Με την προσθήκη κατάλληλου συνδυασμού αυξητικών παραγόντων, μεσεγχυματικά κύτταρα από τον μυελό των οστών ασθενών με στεφανιαία νόσο παρουσίασαν αυξημένες δυνατότητες δομικής και λειτουργικής αποκατάστασης σε πειραματικά μοντέλα, χωρίς την εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών. Σχολιάζοντας τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, οι E. Marban και Κ. Μαλλιάρας του Καρδιολογικού Ινστιτούτο Cedars – Sinai στο Los Angeles σημειώνουν ότι τα ευρήματα παρέχουν τις πρώτες ικανοποιητικές ενδείξεις ότι τα μεσεγχυματικά κύτταρα είναι δυνατό (τουλάχιστον in vitro) να διαφοροποιηθούν σε λειτουργικά μυοκαρδιακά κύτταρα.

Ο ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΣ ΚΥΚΛΟΣ ΩΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΣ ΣΤΟΧΟΣ

Η περιορισμένη, αν και υπαρκτή, ικανότητα του μυοκαρδίου των θηλαστικών να αποκαθιστά τα ελλείμματα συνιστά το ευρύτερο πλαίσιο βάσει του οποίου αξιολογούνται αναγεννητικές παρεμβάσεις ως μελλοντική θεραπεία των καρδιακών επεισοδίων. Η αναντιστοιχία μεταξύ της επίπτωσης του κυτταρικού θανάτου και του βαθμού της αποκατάστασης (που επιτυγχάνεται) είναι κλινικά έκδηλη στον άνθρωπο και έρχεται σε δραματική αντίθεση με την ικανότητα ενός και μόνο αιμοποιητικού βλαστικού κυττάρου να επανασχηματίσει τον μυελό των οστών. Μία ενδιαφέρουσα προσέγγιση είναι η προσπάθεια αύξησης του πληθυσμού των μυοκαρδιακών κυττάρων μέσω της αναστολής του φαινομένου του κυτταρικού θανάτου. Σε πειραματόζωα, αυτή η κατεύθυνση στέφθηκε από επιτυχία με την εφαρμογή γονιδιακών τεχνικών που παρεμβαίνουν στους μηχανισμούς της απόπτωσης, της νέκρωσης, της αυτοφαγίας και του οξειδωτικού στρες. Παράλληλα, άλλοι ερευνητές επέτυχαν αύξηση του πληθυσμού των κυττάρων μέσω της ενίσχυσης της κυτταρικής επιβίωσης. Ωστόσο, αν και οι συγκεκριμένες τεχνικές βρίσκονται σήμερα στην πρώτη γραμμή της έρευνας σχετικά με την πρόληψη ή τον περιορισμό του φαινομένου του κυτταρικού θανάτου, δεν φαίνεται ότι έχουν την απαιτούμενη ισχύ ώστε να οδηγήσουν σε σημαντική αποκατάσταση του αριθμού των μυοκαρδιακών κυττάρων εάν επέλθει σοβαρή βλάβη. Έτσι, οι ερευνητές επιχείρησαν να ενισχύσουν τη διαδικασία με την επαγόμενη σύνθεση από το κύτταρο παραγόντων, οι οποίοι ενεργοποιούν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, ή την παρεμπόδιση άλλων ουσιών που δρουν ως αναστολείς του κυτταρικού κύκλου. Όμως, το γεγονός ότι οι στόχοι των γονιδιακών παρεμβάσεων, για την ενίσχυση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, είναι ενεργοί μόνο σε πρόδρομες μορφές των κυττάρων (πριν την πλήρη διαφοροποίηση) συνιστά σημαντικό περιορισμό αυτών των τεχνικών. Σε λίγες μελέτες επιχειρήθηκε ενεργοποίηση του κυτταρικού κύκλου φυσιολογικών κυττάρων εντός της καρδιάς και σε ακόμα λιγότερες επετεύχθη αναστρέψιμη ενεργοποίηση αυτού. Επίσης, έχει προταθεί η χρήση ειδικών μιτογόνων ή φαρμακευτικών ουσιών σε διάφορους συνδυασμούς παρά τους αναμενόμενους περιορισμούς που τίθενται από τον ώριμο φαινότυπο των κυττάρων.

ΤΕΧΝΙΚΕΣ ΑΞΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΒΛΑΣΤΙΚΩΝ Ή ΠΡΟΓΟΝΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ

Μία εναλλακτική στρατηγική έναντι της αναγέννησης μέσω προϋπαρχόντων εξειδικευμένων κυττάρων είναι η παραγωγή νέων κυττάρων από βλαστικά ή προγονικά, τα οποία βρίσκονται φυσιολογικά εντός ή εκτός της καρδιάς. Τεχνικές για την ενεργοποίηση των ενδογενών βλαστικών ή προγονικών κυττάρων της καρδιάς αποτελούν η αύξηση του πληθυσμού τους και η ενίσχυση του δυναμικού διαφοροποίησης. Εξωγενείς πηγές πρόδρομων κυττάρων αποτελούν εμβρυονικά ή πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα σε άλλες θέσεις του σώματος. Όμως, η αξιοποίηση των εξωγενών κυττάρων εγείρει σημαντικό προβληματισμό σχετικά με την καταλληλότερη μέθοδο μεταμόσχευσης, την επιτυχία της εγκατάστασής τους στην καρδιά και τον πιθανό κίνδυνο ογκογένεσης (ειδικά για τα πολυδύναμα βλαστικά κύτταρα). Ανεξαρτήτως του αρχικού κυτταρικού τύπου, η αποτελεσματική ρύθμιση της διαδικασίας διαφοροποίησης σε ώριμα μυοκαρδιακά κύτταρα έχει καταστεί βασική ερευνητική επιδίωξη και – σε σημαντικό βαθμό – εξαρτάται από τα υποκείμενα πρότυπα κυτταρικής ανάπτυξης.

Ενδογενή πρόδρομα κύτταρα

Η αναγνώριση ενδογενών βλαστικών και προγονικών κυττάρων στην καρδιά αποτελεί μία από τις σημαντικότερες ανακαλύψεις της προηγούμενης δεκαετίας στην Ιατρική. Ωστόσο, παραμένουν υπό μελέτη σημαντικά ζητήματα αναφορικά με τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά και την ικανότητα πολλαπλασιασμού ή διαφοροποίησής τους προς μυοκαρδιακά κύτταρα (έναντι άλλων κυτταρικών τύπων, π.χ. ενδοθηλιακά ή λεία μυϊκά κύτταρα). Τα ενδογενή πρόδρομα κύτταρα της καρδιάς εμφανίζουν μία διττή φύση. Από τη μία πλευρά εκφράζουν ποικιλία δεικτών, οι οποίοι είναι χαρακτηριστικοί των βλαστικών κυττάρων. Όμως, ταυτόχρονα, συνθέτουν ειδικούς (για την καρδιά) μεταγραφικούς παράγοντες ακόμα και στην αδιαφοροποίητη κατάσταση που βρίσκονται. Η ύπαρξη κυττάρων με τα συγκεκριμένα χαρακτηριστικά συνιστά μία παραδοξότητα εάν αξιολογηθεί με αναπτυξιολογική οπτική. Για παράδειγμα, εφόσον είναι παρόντες μεταγραφικοί παράγοντες ειδικοί για την καρδιά, παραμένει αδιευκρίνιστος ο λόγος που τα γονίδια – στόχοι αυτών των παραγόντων είναι ανενεργά.

Πολλά παρεμφερή ερωτήματα προβληματίζουν τους ερευνητές και όλα θα ήταν δυνατό να συνοψιστούν στο εξής κεντρικό: εάν υπάρχουν ενδογενή προγονικά κύτταρα στην καρδιά, με δυνατότητα διαφοροποίησης σε ώριμα κύτταρα του οργάνου, ποιοι είναι οι παράγοντες που τα εμποδίζουν να αποκαταστήσουν το έλλειμμα μετά από ένα οξύ έμφραγμα; Έως σήμερα, μόνο υποθέσεις είναι δυνατό να διατυπωθούν για το συγκεκριμένο ζήτημα. Βάσει μίας εξελικτικής προσέγγισης, η πίεση επιλογής για την ικανότητα αναγέννησης της καρδιάς ήταν χαμηλή κατά τη διάρκεια του μεγαλύτερου τμήματος ύπαρξης του ανθρωπίνου είδους. Ως γνωστό, η στεφανιαία νόσος αποτελεί μία σχετικά πρόσφατη παθολογική κατάσταση, η οποία συνδέεται στενά με τον τρόπο ζωής στις σύγχρονες κοινωνίες. Αντίθετα, άλλοι κίνδυνοι για τη ζωή του ανθρώπου ήταν σημαντικοί σε παλαιότερες εποχές. Πράγματι, για αυτές τις απειλές διαπιστώνεται η ανάπτυξη αμυντικών μηχανισμών υπό την πίεση της εξελικτικής επιλογής.

Σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο περιοδικό Nature, μία φυσική πρωτεΐνη (θυμοσίνη β4, Tβ4) μπορεί να ενεργοποιήσει βλαστικά κύτταρα στο μυοκάρδιο ποντικών ώστε να διαφοροποιηθούν σε ώριμα καρδιακά κύτταρα. Παλαιότερα, η ερευνητική ομάδα του Δρος Riley στο University College του Λονδίνου είχε αποκαλύψει ότι η Τβ4 προάγει τον σχηματισμό αιμοφόρων αγγείων από προγονικά κύτταρα. Στην τελευταία μελέτη τους, οι ερευνητές χορηγούσαν κάθε ημέρα συγκεκριμένη δόση της πρωτεΐνης για μία εβδομάδα. Κατόπιν, αναισθητοποίησαν τα πειραματόζωα και προκάλεσαν απόφραξη σε μία από τις αρτηρίες της καρδιάς προκαλώντας τεχνητά συνθήκες που μιμούνται το καρδιακό επεισόδιο. Τα ποντίκια επιβίωσαν από αυτή τη διαδικασία και κατέστη δυνατή η παρακολούθηση της ανταπόκρισης της καρδιάς στην υπό μελέτη αγωγή. Το μυοκάρδιο των πειραματόζωων εξετάστηκε σε διάφορες χρονικές στιγμές από την πρόκληση της απόφραξης. Εντοπίστηκαν κύτταρα, στα οποία ανιχνεύθηκε έκφραση του γονιδίου Wt1 δύο μόλις ημέρες μετά την επέμβαση. Αρχικά, τα κύτταρα αυτά βρίσκονταν στην εξωτερική στιβάδα της καρδιάς (επικάρδιο), ενώ σε διάστημα δύο εβδομάδων είχαν μετακινηθεί εσωτερικά και συσσωρεύονταν στην περιοχή της τεχνητής βλάβης. Επίσης, είχαν μεταβληθεί σε μέγεθος και σχήμα αποκτώντας φαινοτυπικά χαρακτηριστικά μυοκαρδιακών κυττάρων. Το γονίδιο Wt1 έχει εξαιρετικό ενδιαφέρον επειδή τα εμβρυονικά βλαστικά κύτταρα που το εκφράζουν είναι δυνατό να μετασχηματιστούν σε μυοκαρδιακά, όμως είναι ανενεργό στον ώριμο οργανισμό. Οι ερευνητές προσπαθούν να αποσαφηνίσουν τον τρόπο που η Τβ4 ενεργοποιεί και πάλι τα γονίδια των βλαστικών κυττάρων. Πιθανώς, στον μηχανισμό επαναδραστηριοποίησης να συμμετέχουν χημικές μεταβολές του DNA που επηρεάζουν τη γονιδιακή έκφραση.

Ο Δρ Riley υποστηρίζει ότι η Τβ4 ή κάποια άλλη ουσία με παρόμοια δράση μπορεί να χρησιμοποιηθούν ως προληπτική αγωγή έναντι των καρδιακών επεισοδίων στο μέλλον. Θα ήταν δυνατό να χορηγείται παράλληλα με τα αντιλιπιδαιμικά και τα αντιπηκτικά φάρμακα που λαμβάνουν σήμερα άτομα με οικογενειακό ιστορικό καρδιοπάθειας ή άλλους παράγοντες κινδύνου της στεφανιαίας νόσου. Ωστόσο, το γεγονός ότι η Τβ4 πρέπει να χορηγείται παρεντερικά δεν ικανοποιεί ένα βασικό κριτήριο των προληπτικών θεραπειών, οι οποίες τυπικά λαμβάνονται από το στόμα.

Εξωγενή πρόδρομα κύτταρα

Μεγάλος αριθμός βλαστικών και προγονικών κυττάρων έχει αξιολογηθεί σε πειραματικές διαδικασίες με στόχο την αναγέννηση της καρδιάς. Σύμφωνα με μία ανασκοπική μελέτη, η οποία πραγματοποιήθηκε το 2010, περιλαμβάνονται στη διεθνή βιβλιογραφία περισσότερες από τριάντα σχετικές δημοσιεύσεις με τη συμμετοχή άνω των 1.000 ασθενών. Ο πρώτος τύπος κυττάρων που μελετήθηκε ήταν οι μυοβλάστες των σκελετικών μυών αν και τα ευρήματα ήταν αρνητικά. Ακολούθησαν μελέτες με κύτταρα του μυελού των οστών και τους απογόνους τους στην κυκλοφορία του αίματος. Τα αποτελέσματα αποδείχθηκαν ιδιαίτερα αναπαραγώγιμα ανεξαρτήτως της μεθοδολογίας απομόνωσης, επεξεργασίας και μεταμόσχευσης των κυττάρων που εφάρμοσε η εκάστοτε ερευνητική ομάδα. Μάλιστα, σε ορισμένες περιπτώσεις είναι διαθέσιμα δεδομένα παρακολούθησης (follow-up) δύο ή περισσοτέρων ετών.

Αρχίζοντας από το 2002, δημοσιεύσεις σε διεθνή περιοδικά αναφέρουν επιτυχή μεταμόσχευση αυτόλογων βλαστικών κυττάρων διαμέσου των στεφανιαίων αγγείων (τα αυτόλογα είναι κύτταρα του ίδιου οργανισμού σε αντίθεση με τα ετερόλογα που προέρχονται από άλλο οργανισμό του ίδιου είδους). Το 2009, μία ερευνητική ομάδα χρησιμοποίησε αυτόλογα προγονικά κύτταρα του μυελού των οστών για τη βελτίωση του κλάσματος εξώθησης της αριστερής κοιλίας σε 204 ασθενείς που παρουσίασαν έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του τμήματος ST στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (Dill και συνεργάτες, 2009). Το κλάσμα εξώθησης αποτελεί σημαντικό κριτήριο της καρδιακής λειτουργικότητας. Τέσσερις μήνες μετά τη μεταμόσχευση διαπιστώθηκε σημαντική αύξηση του κλάσματος κατά 3,2%, η οποία διατηρήθηκε στο πρώτο έτος από την εφαρμογή της τεχνικής (αύξηση κατά 3,4% σε σχέση με τις αρχικές τιμές). Η μετα-ανάλυση των ευρημάτων παρόμοιων μελετών αναδεικνύει βελτίωση του κλάσματος εξώθησης, των διαστάσεων της αριστερής κοιλίας και της εμφραγματικής περιοχής. Τα στοιχεία βελτίωσης αυτών των παραμέτρων κυμαίνονται σε μέτρια επίπεδα, αλλά είναι στατιστικώς σημαντικά. Οι παρατηρούμενες διαφορές ανάμεσα στις μελέτες αποδίδονται στην απουσία ενός κοινώς εφαρμοζόμενου πρωτοκόλλου αναφορικά με τον αριθμό των κυττάρων, τον τρόπο και τον χρόνο της μεταμόσχευσης, τα χαρακτηριστικά των ασθενών (πριν τη συμμετοχή στη μελέτη) και τις μεθόδους αξιολόγησης της καρδιακής λειτουργίας. Αναμφισβήτητα, η μετάβαση από τα ευνοϊκά ευρήματα των μελετών σε αξιόπιστα κλινικά πρωτόκολλα θα απαιτήσει επιπλέον ερευνητική προσπάθεια ως προς την επιλογή του κατάλληλου τύπου πρόδρομου κυττάρου, της πλέον αποτελεσματικής διαδικασίας μεταμόσχευσης και των μεθόδων παρακολούθησης των κυττάρων – αλλά και των επιδράσεών τους – στο μυοκάρδιο.

Τεχνικές απεικόνισης της αναγεννητικής διαδικασίας

Παρά τη θετική πορεία που ακολούθησε η έρευνα σχετικά με την αναγέννηση της καρδιάς μέσω της διαφοροποίησης πρόδρομων κυττάρων, διαπιστώθηκε σύντομα ότι δεν υπάρχει μία απεικονιστική μέθοδος παρακολούθησης των μεταμοσχευθέντων βλαστικών κυττάρων που να ικανοποιεί πλήρως τις απαιτήσεις αυτής της διαδικασίας. Αντίθετα, είναι διαθέσιμες διάφορες τεχνικές με υψηλή ευαισθησία, διακριτική ικανότητα και δυνατότητα απεικόνισης λειτουργικών παραμέτρων, οι οποίες μπορεί να αποδειχθούν επαρκείς εάν χρησιμοποιηθούν συνδυαστικά. Η απεικόνιση της αναγεννητικής διαδικασίας είναι απαραίτητη ώστε να ελέγχεται η βιοκατανομή των κυττάρων και – εφόσον καταστεί δυνατό – ο βαθμός διαφοροποίησης των πρόδρομων κυττάρων που μεταμοσχεύθηκαν.

Η απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (Magnetic Resonance Imaging) χρησιμοποιείται ευρέως για την αξιολόγηση της καρδιακής λειτουργίας και περιλαμβάνει τη χρήση παραμαγνητικών σκιαγραφικών ουσιών με σκοπό την παρακολούθηση των βλαστικών κυττάρων. Η διακριτική ικανότητα είναι υψηλή, 10 – 100 μm κατά την απεικόνιση μικρών ζώων και 500 – 1.500 μm σε κλινικές εφαρμογές. Τα νανοσωματίδια SPIO (Superparamagnetic Iron Oxide) απεικονίζουν τα πρόδρομα κύτταρα δρώντας ως εστίες ανομοιογένειας που διαταράσσουν τοπικά το εφαρμοζόμενο μαγνητικό πεδίο. Η πρόσληψη από τα κύτταρα καθορίζεται από το μέγεθος και το φορτίο των σωματιδίων. Η τεχνική αυτή πλεονεκτεί σε σημαντικά σημεία: τα σωματίδια δεν επηρεάζουν την κυτταρική λειτουργία και είναι βιοδιασπώμενα. Ωστόσο, έχουν προκύψει αμφιβολίες σχετικά με την ακρίβεια των μελετών, καθώς μπορεί να καταγράφεται το παραγόμενο σήμα ανεξάρτητα από την κατάσταση βιωσιμότητας των πρόδρομων κυττάρων ή αυτό να προέρχεται από μονοκύτταρα, τα οποία έχουν φαγοκυτταρώσει νεκρά πρόδρομα κύτταρα. Ακόμα, η ερμηνεία της παραγόμενης εικόνας μπορεί να είναι δυσχερής εξαιτίας της επίδρασης ενδογενών συστατικών του αίματος. Παρόλα αυτά, η χρήση των νανοσωματιδίων SPIO δεν θεωρείται ακόμα ανεπιτυχής, κυρίως λόγω της υψηλής ευαισθησίας που χαρακτηρίζει αυτές τις μελέτες. Βάσει των ίδιων αρχών απεικόνισης, άλλα παραμαγνητικά ιόντα έχουν δοκιμαστεί σε ορισμένες περιπτώσεις για την επισήμανση των κυττάρων. Πρόκειται για μέσα θετικής αντίθεσης (όπως το γαδολήνιο ή το χλωρίδιο του μαγγανίου) που παράγουν υψηλό σήμα στις Τ1 ακολουθίες της μαγνητικής τομογραφίας. Όμως, η ευαισθησία είναι περιορισμένη σε σύγκριση με την απεικόνιση των κυττάρων με τα σωματίδια SPIO, ενώ ανακύπτουν προβλήματα ασφάλειας που συνδέονται με χημικές μεταβολές των ουσιών εξαιτίας του χαμηλού pH σε ενδοκυττάρια οργανίδια (π.χ. λυσοσώματα). Βέβαια, οι εξαιρετικά μικρές συγκεντρώσεις χλωριδίου του μαγγανίου που απαιτούνται για την επισήμανση και την απεικόνιση των βλαστικών κυττάρων έχουν επιτρέψει τη χρήση αυτής της ουσίας χωρίς να παρατηρούνται τοξικές επιδράσεις. Τέλος, το φθόριο – 19 είναι άλλος ένας υποψήφιος παράγοντας για την παρακολούθηση των κυττάρων στο πλαίσιο των μελετών μαγνητικού συντονισμού. Αν και δεν έχει τύχει ευρείας κλινικής εφαρμογής, πλεονεκτεί κατά το ότι δεν αποτελεί φυσικό συστατικό των μαλακών ιστών. Συνεπώς, το καταγραφόμενο σήμα προέρχεται αποκλειστικά από τα επισημασμένα κύτταρα. Εικόνες με χρήση του φθορίου – 19 είναι δυνατό να παραχθούν με τον διαθέσιμο εξοπλισμό των εργαστηρίων μαγνητικής τομογραφίας και να επιπροβληθούν σε ανατομικές απεικονίσεις για την αξιολόγηση της μεταμόσχευσης των κυττάρων με υψηλή διακριτική ικανότητα. Η χρήση του φθορίου – 19 βρίσκεται σε αρχικό στάδιο, αλλά καταβάλλονται προσπάθειες για τη βελτίωση της ευαισθησίας της μεθόδου οπότε αναμένεται να έχει σημαντικό ρόλο στο μέλλον.

Η σπινθηρογραφική απεικόνιση χαρακτηρίζεται από υψηλή ευαισθησία και ιδιαίτερα ικανοποιητική πρόσληψη του ραδιοφαρμάκου από τα κύτταρα σε σχέση με τη συνολική δόση που χορηγείται. Ωστόσο, τόσο οι μελέτες SPECT (Single Photon Emission Tomography) όσο και οι μελέτες ΡΕΤ (Positron Emission Tomography) παρουσιάζουν κατώτερη διακριτική ικανότητα συγκριτικά με τη μαγνητική τομογραφία. Ακόμα, τα επισημασμένα κύτταρα παραμένουν «ορατά» μόνο για όσο διάστημα είναι ανιχνεύσιμη η εκπεμπόμενη ακτινοβολία. Αυτός είναι σημαντικός περιορισμός για τη μεσοπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη παρακολούθηση των κυττάρων. Έτσι, έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες SPECT μόνο για τον βραχυπρόθεσμο έλεγχο της τύχης των μεταμοσχευθέντων κυττάρων μετά από επισήμανσή τους με διάφορα ραδιοφάρμακα (π.χ. indium-111 oxine). Επίσης, απαιτούνται υψηλές δόσεις ακτινοβολίας για να παραχθούν διαγνωστικές εικόνες σε ικανοποιητικό χρονικό πλαίσιο, στοιχείο που θέτει τον κίνδυνο ακτινικών βλαβών βάσει και της περιορισμένης βιωσιμότητας και ικανότητας πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Οι μελέτες ΡΕΤ παρουσιάζουν υψηλότερη ευαισθησία σε σχέση με την τεχνική SPECT και η χρήση του ραδιοφαρμάκου F-18 FDG (καθιερωμένη ουσία στις μελέτες ΡΕΤ) αναφέρεται στη διεθνή βιβλιογραφία για την επισήμανση και την απεικόνιση των βλαστικών κυττάρων. Υβριδικά συστήματα PET/CT επιτυγχάνουν ακόμα υψηλότερη ευαισθησία συγκριτικά με τη μέθοδο ΡΕΤ μόνο, επιτρέποντας τον συνδυασμό της λειτουργικής απεικόνισης με την ανατομική που παρέχεται από την αξονική τομογραφία (Computed Tomography). Όμως, η κλινική αξία αυτών των συστημάτων περιορίζεται σήμερα από τον σχετικά μικρό χρόνο ημίσειας ζωής του φθορίου – 18. Συνεπώς, οι ερευνητές στρέφονται πλέον στην αναζήτηση ραδιοϊσοτόπων με μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής για τις συγκεκριμένες εφαρμογές, όπως του χαλκού – 64.

Οι απεικονιστικές μελέτες με χρήση γονιδίων – μαρτύρων (reporter genes) επιτρέπουν την εξαγωγή νέων δεδομένων σχετικά με τους μηχανισμούς που ενεργοποιούνται στο πλαίσιο των κυτταρικών θεραπειών. Σε αυτές τις μελέτες, διεργασίες που λαμβάνουν χώρα σε γονιδιακό επίπεδο παράγουν σήμα, το οποίο είναι δυνατό να καταγραφεί και να ποσοτικοποιηθεί με την κατάλληλη απεικονιστική μέθοδο. Βασικό πλεονέκτημα είναι ότι τα γονίδια – μάρτυρες προσδιορίζουν με υψηλή ειδικότητα μόνο βιώσιμα κύτταρα. Έτσι, καθίσταται δυνατή η μακροχρόνια παρακολούθηση των κυττάρων και η παροχή πληροφοριών όχι μόνο για τη μεταμόσχευση αλλά και τον πολλαπλασιασμό ή την ενδεχόμενη μετανάστευση των βλαστικών κυττάρων σε άλλες θέσεις στο σώμα. Ωστόσο, οι ερευνητές πρέπει να επιλύσουν ορισμένα προβλήματα που συνδέονται με τη λειτουργία των γονιδίων – μαρτύρων. Για παράδειγμα, οι πρωτεΐνες που συντίθενται κατά την έκφραση αυτών των γονιδίων είναι πιθανό να διαταράσσουν τη φυσιολογική λειτουργία των βλαστικών κυττάρων και να επηρεάζουν δυσμενώς τη θεραπευτική διαδικασία.

ΟΙ ΕΠΟΜΕΝΕΣ ΣΗΜΑΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ

Καθοριστικό σημείο για τον σχεδιασμό μίας αναγεννητικής θεραπείας με χρήση προγονικών κυττάρων αποτελεί η επιλογή του κατάλληλου τύπου κυττάρου και ειδικότερα του σταδίου διαφοροποίησής του. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μεθόδου εξαρτώνται σημαντικά από αυτή την επιλογή. Ορισμένοι ερευνητές υποστηρίζουν ότι απαιτείται επιπλέον έρευνα σε προκλινικό επίπεδο ώστε να αποσαφηνιστούν οι διαφορές ως προς την ανάκτηση της καρδιακής μάζας και λειτουργικότητας ανάλογα με τον βαθμό διαφοροποίησης των κυττάρων που επιλέγονται. Εφόσον διαπιστωθούν σημαντικές διαφορές, τότε – προφανώς – μία από τις επιλογές θα συγκεντρώνει περισσότερα πλεονεκτήματα σε κλινικό επίπεδο. Ακόμα, είναι απαραίτητη η ανάπτυξη νέων μεθόδων για τη μεταμόσχευση και τη λειτουργική ενσωμάτωση των προγονικών κυττάρων στην καρδιά. Έως σήμερα, η πλειοψηφία των μελετών αναφέρουν πτωχή ενσωμάτωση των μεταμοσχευθέντων κυττάρων. Η κινητικότητα των καρδιακών κοιλιών και το φλεγμονώδες περιβάλλον, μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, θεωρούνται ως οι βασικοί παράγοντες που οδηγούν στον χαμηλό ρυθμό ενσωμάτωσης.

Η Ιστομηχανική με την ανάπτυξη μοσχευμάτων συγκράτησης των αδιαφοροποίητων κυττάρων πιθανώς να προσφέρει λύσεις σε αυτό το πρόβλημα. Εξίσου μεγάλη πρόκληση αποτελεί η σύνθεση ενός τεχνητού αγγειακού δικτύου για την αιμάτωση της εμφραγματικής περιοχής. Πάντως, σημειώνεται ότι η επιθυμητή ενσωμάτωση των κυττάρων δεν έχει μόνο ανατομική αλλά και λειτουργική διάσταση. Τα νέα κύτταρα δεν αρκεί να παραμένουν στο μυοκάρδιο, πρέπει να συμμετέχουν στις ηλεκτρομηχανικές διεργασίες της καρδιάς. Πρόσφατα επιτεύγματα στον σχεδιασμό υλικών μπορεί να επιτρέψουν τη διαμόρφωση εξωκυτταρίου περιβάλλοντος που θα αυξάνει την επιβίωση των μεταμοσχευθέντων κυττάρων και θα ενισχύει τον βαθμό εμπλοκής τους στο λειτουργικό μυοκάρδιο. Μάλιστα, η έγχυση μέσω καθετήρα μερικών από αυτά τα υλικά είναι ήδη εφικτή σήμερα. Παράλληλα, ερευνητές που μελετούν φαρμακολογικές προσεγγίσει αναζητούν απαντήσεις σε παρόμοια ερωτήματα, όπως ο καθορισμός του κατάλληλου κυττάρου – στόχου για τις υπό μελέτη ουσίες. Σε τελική ανάλυση, όμως, είναι πιθανό οι πλέον υποσχόμενες στρατηγικές στον τομέα της Αναγεννητικής Καρδιολογίας να προκύψουν από τη σύγκλιση των κυτταρικών θεραπειών, της Ιστομηχανικής και της εφαρμογής στοχευμένων φαρμακολογικών παρεμβάσεων σε μία ενοποιημένη θεραπευτική διαδικασία.

ΕΠΙΛΟΓΟΣ

Η απώλεια μυοκαρδιακών κυττάρων εξαιτίας ενός οξέος εμφράγματος οδηγεί σε μη αναστρέψιμη βλάβη της καρδιάς και εν συνεχεία σε καρδιακή ανεπάρκεια ή ακόμα και στον πρώιμο θάνατο του ασθενούς. Κλινικές μελέτες φάσης Ι με τη συμμετοχή ατόμων που έχουν υποστεί καρδιακό επεισόδιο αναφέρουν βελτιώσεις της καρδιακής λειτουργίας μετά από ενδοκαρδιακή μεταμόσχευση πρόδρομων κυττάρων του μυελού των οστών. Ωστόσο, παραμένει προς διερεύνηση εάν τα μεταμοσχευθέντα κύτταρα εγκαθίστανται μόνιμα στην περιοχή της βλάβης ή εμφανίζουν τάση διασποράς σε άλλες θέσεις του σώματος, όπου μπορεί να βρεθούν υπό την επίδραση τοπικών ερεθισμάτων πολλαπλασιασμού ή διαφοροποίησης. Επίσης, παραμένει αναπάντητο το ερώτημα εάν οι παρατηρούμενες βελτιώσεις της καρδιακής λειτουργίας αντικατοπτρίζουν πράγματι τη διαφοροποίηση των πρόδρομων κυττάρων σε καρδιακά ή αποτελούν συνέπεια άλλων μηχανισμών. Οι ερευνητές θα πρέπει ακόμα να επιβεβαιώσουν ότι τα νέα κύτταρα ενσωματώνονται ομαλά στο υπόλοιπο μυοκάρδιο, χωρίς να καταστούν εστίες αρρυθμιογένεσης, και ότι είναι δυνατό να προάγουν διεργασίες αγγειογένεσης στο υπό αναγέννηση τμήμα του μυοκαρδίου. Εκτός από τα κύτταρα του μυελού των οστών, μελετώνται ταυτόχρονα άλλοι πιθανοί κυτταρικοί τύποι για τον σχεδιασμό ερευνητικών πρωτοκόλλων. Όμως, αναφέρεται ενδεικτικά ότι ενώ η χρήση βλαστικών κυττάρων από κλωνοποιημένα έμβρυα ποντικού επέτυχε αναγέννηση του νεκρωμένου μυοκαρδίου σε πειραματόζωα, τα εμβρυονικά βλαστικά κύτταρα έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση τερατωμάτων in vivo. Συνεπώς, ο έλεγχος της ασφάλειας των αναγεννητικών προσεγγίσεων είναι εξίσου σημαντικός. Τέλος, αρκετοί ειδικοί υποστηρίζουν ότι η αποκατάσταση της καρδιακής βλάβης μέσω της διαφοροποίησης πρόδρομων κυττάρων πρέπει να ενισχύεται από κατάλληλες φαρμακολογικές παρεμβάσεις ώστε να έχει κλινικά σημαντικό αποτέλεσμα. Η άποψη αυτή αφορά τόσο τα εξωγενή όσο και τα ενδογενή πρόδρομα κύτταρα στην καρδιά, για τα οποία οι γνώσεις είναι ακόμα λιγότερες. Έτσι, η έρευνα στρέφεται και σε ουσίες που μπορεί να τροποποιήσουν κατάλληλα τις διεργασίες διαφοροποίησης των πρόδρομων κυττάρων, αλλά και να προάγουν τον πολλαπλασιασμό των ώριμων κυττάρων της καρδιάς.


No comments:

HEALTH GATE: MOST READ